L'objectif du projet INTENSE était de développer de nouveaux dispositifs électroniques implantables combinant la stimulation électrique cardiaque et la neuromodulation du nerf vague, dans le contexte de pathologies multifactorielles telles que l'insuffisance cardiaque.  

 

Le projet a impliqué deux partenaires industriels (Sorin CRM - actuellement MicroPort CRM - porteur du projet, et Obélia-Neuromedix), trois partenaires académiques (LTSI, INRIA Montpellier et CEA-LETI) et deux hôpitaux (CHU Rennes et Hôpital Européen Georges Pompidou - HEGP). 

Alfredo Hernandez était responsable scientifique pour le LTSI, en charge des recherches méthodologiques et techniques.  

 

Principaux résultats :

• Chaque salve de VNS est caractérisée par au moins 8 paramètres, dont la sensibilité de la réponse des patients aux modifications était largement méconnue. L’équipe a publié la première analyse quantitative et formelle des mécanismes d’action de chaque paramètre VNS sur la fonction cardiaque — fonction qui doit être préservée lors d’une thérapie VNS et qui constitue l’un des marqueurs importants de la modulation de l’activité du système nerveux autonome. Cette analyse a permis de démontrer la nécessité d’une personnalisation de la thérapie VNS et mis en évidence l’insuffisance des méthodes de contrôle classiques dans ce contexte [2, 3, C1].

• La personnalisation de la thérapie implique l’adaptation, pour un patient donné et au cours du temps, des paramètres VNS. Cette adaptation soulève plusieurs défis méthodologiques : identification des variables de contrôle pertinentes, extraction de caractéristiques à partir des signaux physiologiques et mise en œuvre de méthodes de contrôle efficaces, compatibles avec les contraintes d’un dispositif médical implantable. L’équipe a proposé trois approches de contrôle automatique, dont une méthode originale basée sur des modèles de transition d’états. Évaluées in silico puis validées en préclinique, ces contributions ont donné lieu à plusieurs publications [1, 2, C2, C3].

• Dépôt des familles de brevets licenciées à Oktoscience [B1-B6], couvrant toute la chaine de traitement et de contrôle.

• Proposition d’un modèle mathématique pionnier intégrant le système cardiovasculaire, le système nerveux autonome et un dispositif implantable de VNS. Ce modèle a été validé sur des données précliniques, puis utilisé pour l’optimisation in silico des paramètres de l’implant [1, C2].

• Publication d’un état de l’art sur la VNS dans l’un des journaux internationaux les plus reconnus du domaine [4].

• Développement d’un système prototype externe de neuromodulation en boucle fermée ayant permis d’acquérir et d’analyser en temps réel des données expérimentales précliniques, ainsi que de proposer et d’évaluer les méthodes de contrôle développées par l’équipe. Ce système, encore volumineux, reposait sur une plateforme complète associant un ordinateur intégrant les algorithmes de traitement du signal et de contrôle, et un générateur de stimulation externe.

• Participation, sur les aspects de traitement du signal, à la réalisation du premier prototype implantable de Sorin CRM combinant stimulation cardiaque et VNS. Ce dispositif a été évalué in silico puis in vivo. À ce stade, aucune méthode de contrôle en boucle fermée n’était embarquée en raison des limitations matérielles du hardware de l’implant.  

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Références :​ 

1 : H. M. Romero-Ugalde, V. Le Rolle, J. L. Bonnet, C. Henry, A. Belo, P. Mabo, G. Carrault and A. I. Hernández, "A Novel Controller Based on State-Transition Models for Closed-Loop Vagus Nerve Stimulation: Application to Heart Rate Regulation," Plos One, vol. 12, p. 17, Oct 2017. 

 

2 : H. M. R. Ugalde, D. Ojeda, V. Le Rolle, D. Andreu, D. Guiraud, J. L. Bonnet, C. Henry, N. Karam, A. Hagege, P. Mabo, G. Carrault and A. I. Hernández, "Model-Based Design and Experimental Validation of Control Modules for Neuromodulation Devices," Ieee Transactions on Biomedical Engineering, vol. 63, pp. 1551-1558, Jul 2016. 

 

3 : D. Ojeda, V. Le Rolle, H. M. Romero-Ugalde, C. Gallet, J. L. Bonnet, C. Henry, A. Bel, P. Mabo, G. Carrault and A. I. Hernández, "Sensitivity Analysis of Vagus Nerve Stimulation Parameters on Acute Cardiac Autonomic Responses: Chronotropic, Inotropic and Dromotropic Effects," Plos One, vol. 11, p. 19, Sep 2016. 

 

4 : D. Guiraud, D. Andreu, S. Bonnet, G. Carrault, P. Couderc, A. Hagege, C. Henry, A. I. Hernández, N. Karam, V. Le Rolle, P. Mabo, P. Maciejasz, C. H. Malbert, E. Marijon, S. Maubert, C. Picq, O. Rossel and J. L. Bonnet, "Vagus Nerve Stimulation: State of the Art of Stimulation and Recording Strategies to Address Autonomic Function Neuromodulation," Journal of Neural Engineering, vol. 13, p. 21, Aug 2016.  Mid authors in alphabetic order.

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C1 : D. Ojeda, V. Le Rolle, H. M. Romero-Ugalde, C. Gallet, J. L. Bonnet, C. Henry, A. Bel, P. Mabo, G. Carrault and A. I. Hernández, "Acute Effect of Vagus Nerve Stimulation Parameters on Cardiac Chronotropic, Inotropic and Dromotropic Responses," 13th International Conference on Medical Information Processing and Analysis, vol. 10572, 2017. 

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C2 : H. M. R. Ugalde, D. Ojeda, V. Le Rolle, O. Rossel, J. L. Bonnet, N. Karam, A. Hagege, P. Mabo, G. Carrault, A. I. Hernández, "Model-Based Design of Control Modules for Neuromodulation Devices," 2015 7th International Ieee/Embs Conference on Neural Engineering, pp. 462-465, 2015. 

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C3 : C. Gallet, S. Bonnet, V. Le Rolle, L. Laporte, J. L. Bonnet, N. Karam, A. Hagege, C. H. Malbert, P. Mabo, S. Maubert, A. I. Hernández, G. Carrault, "Characteristics of the Right Cervical Vagal Activity During Baseline and Valsalva-Like Manoeuvre," 2015 7th International Ieee/Embs Conference on Neural Engineering, pp. 988-991, 2015. 

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B1 : Active implantable medical device for nerve stimulation therapy with dynamic adjustment of stimulation periods 

 

B2 : System for stimulation therapy of the vagus nerve by implementation of a state transition model 

 

B3 : System for stimulation therapy of the vagus nerve by implementation of a self-adaptive state transition model based on physical or physiological levels 

 

B4 : Stimulation therapy system, in particular for vagus nerve stimulation, by implementing a state transition model with prior learning 

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B5 : System for stimulation therapy of the vagus nerve by implementation of a state transition model operating at multiple temporal or spatial resolutions 

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B6 : Active implantable medical device capable of performing frequency analysis